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Il romanzo si apre con la "Prefazione" del dottore psicoanalista (identificato dall'ironicamente beffarda etichetta di "dottor S.", con un richiamo al cognome dell'autore reale) che ha avuto in cura tale Zeno Cosini e che l'ha indotto a scrivere la sua autobiografia. Il protagonista si è sottratto alla psicoanalisi e il medico, per vendetta, decide di pubblicarne le memorie. Zeno, maturo e ricco commerciante di Trieste, nel racconto ripercorre sei significativi episodi della sua vita, legati da una radice comune: l'incapacità di vivere e l'inettitudine, che è la sua vera malattia. Con nota introduttiva.
