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Yotsuba è una bambina curiosa, socievole e un po' stramba: si avvicina a ogni cosa nuova con un entusiasmo irresistibile che finisce per travolgere chiunque le stia attorno. Appena trasferitasi in una nuova città assieme al padre, prende subito possesso della nuova casa e inizia a farsi conoscere nel vicinato, creando situazioni buffe una dietro l'altra. Ambientatasi nel nuovo quartiere, Yotsuba si lancia in un'indomita esplorazione, dando sfogo alle sue passioni (tra cui i rospi e i film polizieschi) e combinando anche qualche guaio... Ma grazie alla sua semplicità e alla sua contagiosa allegria, riuscirà facilmente a farsi perdonare!
