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Nell'anno del Signore 1522, Perugia venne colpita da una pestilenza di vaste proporzioni. Il flagello della peste causò la morte di migliaia di cittadini di tutte le età, poveri e ricchi. Falsificando una pergamena, il barone Gherardo Vignoli si impadronisce di tutti i beni di Federica Trevisan, compresi gli studi di suo padre riguardanti le camere oscure, di immenso valore economico: con il loro ausilio, per i secoli a venire, ogni pittore avrebbe potuto rappresentare il vero non più schematicamente come nel passato, ma con enorme precisione nei dettagli e in poco tempo. Carlo Alberto De Marchis, eletto da pochi giorni medico ad pestem, viene chiamato con urgenza a Palazzo Vignoli, perché il barone Gherardo è morente. Durante la visita, il medico intuisce che l'uomo non è morto di peste, pur presentando gli stessi effetti letali del morbo. Da quel momento si succedono tragici eventi, tutti legati tra loro: alcune morti sospette, tra cui quella del Vice Legato pontificio, gli attentati a De Marchis nei sotterranei di Perugia, l'arresto di Federica Trevisan, la rivolta del popolo affamato contro le pubbliche autorità, i nobili, i banchieri, la chiesa.
