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I mutamenti dell'ambiente politico, economico e sociale dell'ultimo decennio, hanno imposto un ripensamento dell'attività di ricerca, trasferimento e commercializzazione delle conoscenze scientifico-tecnologiche sia a livello di singola impresa sia a livello di intero sistema paese. In tale ambito, il nuovo ruolo assunto degli attori dell'innovazione ha favorito lo sviluppo di spin-off degli enti pubblici di ricerca quale canale privilegiato per il trasferimento delle conoscenze e lo sviluppo imprenditoriale. Al fine di analizzare in maniera approfondita questo fenomeno, sono presentati i drivers della nascita e dello sviluppo degli spin-off ed è identificato un framework per la loro classificazione. Un confronto tra le macroaree statunitense, asiatica ed europea consente di evidenziare i sistemi di innovazione di successo e quelli in fase embrionale al fine di trovare nel confronto gli elementi necessari per una considerazione critica del caso italiano e delle azioni che sono ancora necessarie per un suo pieno sviluppo.