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II Periphyseon, un dialogo in cinque libri tra un insegnante e il suo arguto allievo, è forse l'opera più grande e originale del pensiero medievale prima della Summa di Tommaso d'Aquino. Scritto in un latino straordinario da uno dei pochissimi filosofi del Medioevo che conoscessero il greco, e profondamente influenzato dal pensiero di Padri greci quali Basilio, Massimo il Confessore, Gregorio di Nissa e Gregorio di Nazianzo, "Sulle nature dell'universo" è una vibrante testimonianza personale che si presenta come "racconto immaginario di un'immagine". Ma è anche una discussione serrata e razionalmente argomentata alla ricerca del Primo Principio, che fonda l'Essere e sta al di sopra dell'Essere. "Natura è dunque il nome generale di tutte le cose che sono e di tutte quelle che non sono", scrive Giovanni all'inizio della sua opera. Essa comprende sia Dio sia il creato, ed è divisa in quattro specie: ciò che crea e non è creato, Dio; ciò che crea ed è creato, le Cause Prime o Idee; ciò che è creato e non crea, gli effetti temporali, le cose create; e infine ciò che non è creato e non crea, il non essere, il nulla. Tutto il Libro I del Periphyseon è dedicato alla Creazione dell'universo da parte di Dio.
